Deteksi Dini Kelainan Metabolik Bawaan (Inborn Errors of Metabolism) Pada Bayi Prematur

image

Diagnosis dan Penanganan Terkini Kelainan Metabolik Bawaan (Inborn Errors of Metabolism)

Metabolisme adalah cara tubuh menghasilkan energi serta membentuk molekul yang diperlukannya dari asupan karbohidrat, protein, serta lemak di dalam makanan. Proses ini dikatalisasi oleh enzim dengan bantuan mineral serta vitamin sebagai kofaktor. Pada
kelainan metabolik bawaan yang selanjutnya disingkat menjadi KMB, terjadi defek pada jalur metabolisme tersebut. Defek disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode protein spesifik sehingga terjadi perubahan struktur protein atau jumlah protein yang disintesis. Fungsi protein tersebut baik sebagai enzim, reseptor, protein transport, membran atau elemen struktural dapat terganggu dalam derajat yang ringan sampai berat. Meskipun secara individual jarang, insidens kumulatif KMB diperkirakan 1/1000 kelahiran hidup. Sampai saat ini telah dikenal lebih dari 1000 jenis KMB.

Diagnosis
– Adanya riwayat konsanguinitas dalam keluarga (perlu dibuat silsilah keluarga atau pedigree)
– Riwayat saudara sekandung dengan kelainan yang tidak dapat diterangkan, misalnya SIDS (sudden infant death syndrome), ensefalopati, sepsis.
– Adanya kelainan yang bersifat familial: penyakit neurologis progresif, fenilketonuria maternal, keguguran berulang, sindrom HELLP (haemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count), dll.
– Failure to thrive atau malnutrisi
– Dekompensasi metabolik berulang yang dipicu oleh keadaan spesifik misalnya peningkatan katabolisme seperti puasa, infeksi, demam, vaksinasi, operasi, trauma, atau
asupan diet tinggi protein, laktosa, karbohidrat, fruktosa, lemak, serta obat-obatan
– Bau tubuh dan urin yang tidak lazim terutama saat terjadi dekompensasi metabolik: fenilketonuria, MSUD (maple syrup urine disease), dll
– Warna urin biru-coklat pada alkaptonuria, coklat pada mioglobinuria, dll

Pemeriksaan fisis
– Sindrom neurologis
– Ensefalopati kronik, ditandai oleh adanya retardasi psikomotorik atau hambatan perkembangan (delayed development), yang pada KMB menunjukkan ciri-ciri:
– Bersifat global yang meliputi semua aspek perkembangan yaitu motorik kasar dan halus, kognitif, sosio-adaptif, serta kemampuan bicara
– Disertai gejala iritabilitas, impulsivitas, agresivitas serta hiperaktivitas
– Umumnya bersifat progresif
– Seringkali berkaitan dengan disfungsi neurologis lain misalnya gangguan
tonus, kerusakan sistem penginderaan, kejang, tanda-tanda piramidal serta
ekstrapiramidal, atau gangguan fungsi saraf kranialis.
– Ensefalopati akut pada KMB, tanpa memperhatikan penyebabnya, merupakan keadaan darurat medis.

Umumnya keadaan ini ditandai dengan gangguan kesadaran, dengan ciri khas:
– Terjadi pada anak yang sebelumnya tampak normal
– Seringkali terlewatkan karena gejala dininya sering diartikan sebagai perubahan perilaku
– Seringkali berkembang dengan cepat serta sangat berfluktuasi
– Biasanya tidak disertai defisit neurologis
– Kelainan gerak (movement disorders) ekstrapiramidal sangat menonjol pada KMB, misalnya ataksia, koreoatetosis, distonia. Miopati pada KMB umumnya disebabkan oleh defisiensi energi. Secara klinis, miopati dikelompokkan menjadi:
– Kelemahan otot yang progresif
– Intoleransi latihan dengan kram dan mioglobinuria (fenotipe defisiensi
miofosforilase)
– Intoleransi latihan dengan kram dan mioglobinuria (fenotipe defisiensi carnitine palmityl transferase-2 atau CPT II)
– Miopati sebagai bagian dari manifestasi penyakit multisistemik (miopati mitokondrial). 2
– Sindrom hati, secara garis besar dikelompokkan sebagai berikut:
– Ikterus; KMB lebih sering memberikan gejala hiperbilirubinemia terkonjugasi
dibandingkan tidak terkonyugasi.
– Hepatomegali pada KMB umumnya persisten dan tidak nyeri. Jika konsistensi lunak dan tepi sulit diraba, maka hepatomegali mungkin diakibatkan penimbunan
lemak, misalnya pada glikogenolisis. Jika konsistensi keras dan tepi iregular, maka kemungkinan penyebabnya adalah fibrosis, seperti pada tirosinemia. Kadangkala gejala ini disertai pembesaran limpa, terutama jika ditemui gejala dilatasi vena abdominal, asites, atau hematemesis.
– Hipoglikemia, dapat terjadi karena gangguan produksi glukosa (glikogenolisis atau glukoneo- genesis) atau pemakaian glukosa yang berlebihan akibat defek oksidasi
asam lemak atau keton.
– Disfungsi hepatoselular memberikan gejala gabungan yang diakibatkan oleh
kolestasis, kerusakan sel hati aktif serta gangguan fungsi sintesis hati.

Sindrom jantung
– Kardiomiopati karena KMB dapat ditelusuri dari gejala ekstrakardial yang ditemukan. Sebagai contoh, jika kardiomiopati disertai gejala miopati skeletal misalnya hipotonia, dapat dipikirkan kemungkinan glycogen storage disease (GSD) tipe II (penyakit Pompe), defisiensi long-chain-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenases (LCHAD), atau miopati mitokondrial.

Jika disertai hepatomegali tanpa disfungsi hepatoselular, pikirkan kemungkinan gangguan metabolisme glikogen, sedangkan jika disertai disfungsi hepatoselular kemungkinan besar disebabkan oleh defek oksidasi asam lemak. Hepatosplenomegali dengan kardiomiopati mengarah pada kemungkinan penyakit lisosomal. Jika kardiomiopati disertai abnormalitas neurologis, biasanya penyebabnya adalah miopati mitokondrial.
– Aritmia merupakan komplikasi nonspesifik yang sering dijumpai pada kardiomiopati metabolik. Derajat disritmia sangat bervariasi mulai dari sindrom Wolff-Parkinson-White sampai henti jantung. Sindrom Kearns-Sayre (sitopati mitokondrial), penyakit Fabry, defisiensi carnitine-acylcarnitine translocase, propionic acidemia, penyakit Hunter, dan defisiensi medium chain-acyl-CoA dehydrogenases (MCAD) adalah contoh KMB dengan gejala aritmia.
– Penyakit arteria koronaria prematur adalah gejala hiperkolesterolemia familial dan penyakit Fabry.
– Dismorfisme dan storage syndrome dengan karakteristik sebagai berikut:
– Umumnya merupakan kelainan bentuk, deformitas semakin berat dengan
bertambahnya usia, dan abnormalitas mikroskopik dan ultrastruktural mencolok.
– Umumnya KMB yang berkaitan dengan dismorfisme berkaitan dengan kelainan. molekul besar (large molecule diseases) yang meliputi organel sel, seperti kelainan lisosomal (mukopoli-sakaridosis, glikoproteinosis, sfingolipidosis, dll), kelainan
peroksisomal (sindrom Zellweger, dll), kelainan mitokondrial (defisiensi pyruvate dehydrogenase = PDH, dll).
– Selain itu dismorfisme juga ditemukan pada defek biosintesis, misalnya sindrom Smith-Lemli-Opitz (SLO) akibat defek sintesis kolesterol dan pada defek reseptor misalnya hiperkolesterolemia familial.
– Kelainan lisosomal dikenal juga sebagai storage syndrome, gejala klinisnya timbul sebagai akibatbakumulasi bahan makromolekular di pelbagai organ. Gejala yang khas yaitu wajah yang kasar (coarse facies), kelainan tulang (disostosis multipleks) dan perawakan pendek, serta organomegali (megalensefali atau hepatosplenomegali).
– Sindrom neonatal Gambaran klinis KMB pada masa neonatus yang patognomonis dapat dikelompokkan menjadi sindrom neonatal yang terdiri atas:
– Ensefalopati tanpa asidosis metabolik, umumnya didahului dengan periode normal tanpa riwayat trauma lahir sehingga kejadian ensefalopati tidak dapat dijelaskan. Kelainan ini dapat terjadi pada MSUD, urea cycle disorders (UCD), hiperglisinemia nonketotik, kejang akibat defisiensi piridoksin, kelainan peroksisomal (sindrom Zellweger), defek kofaktor molibdenum.
– Ensefalopati dengan asidosis metabolik, memberikan gambaran khas yaitu bayi awalnya normal sampai usia 3-5 hari, selanjutnya timbul kesulitan minum serta gejala ensefalopati nonspesifik yang disertai takipnea. Hal ini dapat terjadi pada organic aciduria,basidosis laktat kongenital dan dicarboxylic aciduria.
– Sindrom hati neonatal. Ikterus adalah gejala utama atau mungkin satu satunya gejala yang ditemukan pada masa neonatus misalnya pada sindrom Gilbert, sindrom Criggler-Najjar,  sindrom Dubin-Johnson. Disfungsi hepatoselular akibat KMB yang muncul pada masa neonatus umumnya disertai hipoglikemia, asites, edema anasarka, hiperalbuminemia, hiperamonemia, hiperbilirubin-emia dan koagulopati. Contohnya adalah tirosinemia
hepatorenal, GSD tipe IV, intoleransi fruktosa herediter, defek oksidasi asam lemak, kelainan metabolisme energi di mitokondria dan penyakit Niemann Pick.
– Hidrops fetalis non-imunologis merupakan gejala dari kelainan hematologis seperti defisiensi G6PD, defisiensi piruvat kinase, defisiensi glukosefosfat, isomerase, atau.kelainan lisosomal (gangliosidosis GM1, penyakit Gaucher, dll).

Pemeriksaan penunjang
– Darah perifer lengkap: anemia, leukopenia, trombositopenia dapat ditemukan pada organic aciduria; limfosit atau neutrofil bervakuola pada penyakit lisosomal; akantositosis pada abetalipoproteinemia dan penyakit Wolman.
– Analisis gas darah dan elektrolit untuk menilai anion gap: asidosis metabolik
dengan atau tanpa peningkatan anion gap ditemukan pada organic aciduria; alkalosis respiratorik pada UCD
– Glukosa: hipoglikemia dapat ditemukan antara lain pada defek glikogenolisis, defek glukoneogenesis
– Amonia: hiperamonemia dijumpai pada UCD, organic aciduria, dan defek oksidasi asam lemak
– Transaminase, uji fungsi hati: abnormalitas ditemukan pada KMB yang bergejala sindrom hati
– Kadar creatine kinase (CK) meningkat pada miopati metabolic misalnya pada
mitokondriopati, defek oksidasi asam lemak, GSD
– Laktat dan piruvat: asidosis laktat ditemukan pada organic aciduria, GSD, kelainan mitokondria, dll
– Badan keton (asetoasetat serta hidroksibutirat): ketosis ditemukan pada organic aciduria
– Analisis lipid: peningkatan kadar trigliserida, kolesterol total, dan kolesterol-LDL ditemukan pada GSD dan gangguan metabolisme lipoprotein; sebaliknya kadar kolesterol yang rendah ditemukan pada sindrom SLO.
– Ureum, kreatinin, asam urat: kadar ureum yang rendah dapat dijumpai pada UCD; abnormalitas kadar asam urat umumnya ditemukan pada defek metabolisme purin dan GSD; kadar kreatinin yang rendah dapat ditemukan pada defisiensi guanidinoacetate
methyltransferases (GAMT) Urin: bau, warna (lihat Tabel 2 dan 3), keton, pH, glukosa, reduksi, uji sulfit, ureum,
kreatinin, asam urat; jika uji reduksi urin (-) sedangkan uji glukose urin (+) pikirkan kemungkinan galaktosemia; jika terdapat hipoglikemia tanpa ketosis pikirkan kemungkinan defek oksidasi asam lemak.
– Pemeriksaan penunjang khusus: pungsi lumbal, radiologis, EKG, ekokardiografi, USG kepala, EEG, CT scan/MRI kepala, biopsi hati, biopsi otot.

Penanganan
Tata laksana kedaruratan metabolik
– Tindakan suportif bertujuan mencegah kondisi katabolik; diperlukan terutama pada pasien KMB yang sakit berat khususnya neonatus, untuk menunjang fungsi sirkulasi dan ventilasi.
– Nutrisi merupakan bagian dari tata laksana yang terpenting. Secara singkat ada 4 komposisi diet yaitu diet normal, diet pembatasan protein, diet pembatasan karbohidrat, dan diet tinggi glukosa dengan / tanpa pembatasan lemak.
– Prosedur pengeluaran toksin dipertimbangkan pada pasien pasien KMB tipe intoksikasi jika tindakan simptomatik yang berkaitan dengan diet khusus kurang efektif dalam mengoreksi ketidakseimbangan metabolik secara cepat. Transfusi tukar, dialisis peritoneal, kemofiltrasi, dan hemodialisis merupakan teknik utama yang dipergunakan.
– Terapi tambahan tergantung pada penyakitnya.

Prinsip umum tata laksana KMB
– Mengurangi beban pada jalur yang terkena dengan cara mengurangi asupan substrat, yaitu mengkonsumsi diet restriktif yang merupakan pengobatan pilihan untuk beberapa penyakit misalnya fenilketonuria, MSUD, homosistinuria, dll.
– Membatasi absorbsi substrat misalnya dengan menggunakan resin pada
hipertrigliseridemia, metabolit toksik, misalnya natrium benzoate dan natrium fenilbutirat pada hiperamonemia, L-karnitin pada organic acidemia.
– Menggantikan produk yang defisien, misalnya tirosin pada PKU, arginin atau citrulin pada UCD, karbohidrat pada GSD
– Memberikan substrat yang defisien, misalnya L-karnitin pada defisiensi transporter karnitin, mannose pada defisiensi fosfomanose isomerase (sindrom carbohydrate-deficient glycoprotein CDG) tipe 1b.
– Menghambat produksi metabolit toksik, misalnya penggunaan NTBC pada tirosinemia tipe I
– Menghambat efek metabolit toksik, misalnya pemberian Nmethyl-D-aspartate (NMDA) channel agonist seperti dekstrometorfan dan ketamin pada hiperglisinemia nonketotik untuk membatasi efek neuroeksitasi glisin pada reseptor NMDA.
– Merangsang aktivitas sisa enzim, misalnya dengan pemberian kofaktor BH4 pada hiperfenil-alaninemia, kofaktor B12 pada methylmalonic acidemia (MMA).

Penanganan Terkini
– Substitusi enzim: Terapi substitusi enzim langsung telah berhasil dilakukan pada penyakit Gaucher non-neuronopatik (β-glukosidase), penyakit Pompe, mucopolysaccharidosis
(MPS) tipe I, penyakit Fabry.
– Transplantasi sumsum tulang: Untuk mengoreksi defisiensi enzim pada kelainan lisosomal dan peroksisomal
– Transplantasi organ lain, transplantasi hati telah digunakan dengan sukses pada beberapa KMB, antara lain tirosinemia tipe I.
– Terapi gen dilakukan dengan transfer DNA rekombinan ke dalam sel manusia untuk memper-baiki penyakit. Transfer gen dibantu oleh vektor yang mentransfer plasmid DNA, RNA, atau oligonukleotida ke sel target, sehingga mengubah ekspresi mRNA
spesifik yang mengatur sintesis protein terapeutik oleh sel yang tertransfeksi. Terapi ditargetkan untuk penyakit yang bersifat letal tanpa terapi yang efektif. Sebagai contoh adalah defisiensi adenosin deaminase (ADA), suatu kelainan metabolisme purin yang mengakibatkan penyakit defisiensi imun berat, penyakit lisosomal dan
hiperkolesterolemia yang disebabkan oleh defek reseptor LDL.
– Tata laksana simptomatis diperlukan untuk memperbaiki kualitas hidup, karena meskipun pemahaman tentang KMB berkembang dengan pesat, tata laksananya belum tentu tersedia. Sebagai contoh, kejang berulang pada beberapa KMB diatasi dengan antikonvulsan. Kesulitan makan pada beberapa KMB dapat disebabkan antara lain oleh kelemahan otot-otot yang diperlukan untuk makan, sehingga sebaiknya diberikan nutrisi enteral.

Langkah Promotif/Preventif
Skrining metabolik bertujuan menentukan intervensi medis, misalnya: Skrining neonatus, perencanaan reproduksi (diagnosis prenatal) dan Riset (untuk menjawab pertanyaan epidemiologis).

Referensi
Rezvani I. An approach to inborn errors of metabolism. Dalam: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB,  Stanton BF, penyunting. Nelson textbook of pediatrics. 18th ed. USA: Saunders Elsevier; 2004.

Clarke JTR. A clinical guide to inherited metabolic disease. Great Britain: Cambridge University Press;
1996.

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout / Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout / Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout / Ubah )

Foto Google+

You are commenting using your Google+ account. Logout / Ubah )

Connecting to %s